评估与循环血液接触的医疗设备的血液相容性

飞行棋

许多常用的医疗设备，例如导管，心肺旁路系统和血管内移植物，都旨在与循环血液接触。因此，在将这些设备提交监管机构进行市场批准之前，需要评估其血液相容性风险，例如溶血和血栓形成。评估这些特定终点所需的测试取决于所关注的特定医疗器械的暴露类型和持续时间，该指南摘录于ISO 10993-4医疗器械生物学评估-第4部分：测试选择的表1中与血液相互作用。

标准中突出显示的测试用于评估血液相容性的不同方面。例如，溶血作用决定了医疗设备，材料及其提取物在体外引起的红细胞溶解程度和血红蛋白的释放。还可以设计其他特定的血液相容性测试，以在临床应用过程中模拟医疗设备或材料的几何形状，接触条件和流动动力学，并确定血液，材料和设备之间的相互作用。


对于直接与循环血液接触的设备（无论接触持续时间如何），美国FDA建议考虑进行溶血，补体激活和血栓形成性测试，如果在风险评估过程中未另外解决的话。另一方面，对于仅与循环血液间接接触的设备（例如用于静脉内（IV）溶液的管道），仅间接溶血测试可能是合适的，因为补体激活和体内血栓形成性测试通常不需要间接血液接触设备。此外，ISO 10993-4指出“与血液循环非常短暂/短暂接触的设备或设备组件（例如，刺血针，皮下注射针头，使用少于1分钟的毛细管）通常不需要血液/设备互动测试。” 从而，
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尽管通过ISO认证的测试是制定生物相容性测试计划的良好起点，但由于ISO 10993-4和FDA建议的典型测试的特定设置，评估与循环系统接触的设备的血液相容性有时可能会带来困难。例如，充氧器和血液透析器具有较大的内部表面积，这使得即使不是不可能执行的血栓形成的典型的视觉评估也很困难。此外，无法将各种外部设备（例如体外回路和其他将血液引导通过该设备并返回患者体内的设备）直接插入测试动物中，这使得FDA首选的体内狗血栓形成研究对这些特定设备毫无用处。从而，对于这些设备，应考虑使用另一套血栓形成测定法，以评估其预期用途可能引起的与血液相容性相关的风险。示例包括静态测试，例如血小板和白细胞计数/激活以及部分凝血活酶时间（在ISO 10993-4的表1中以上标c指示）。

但是，在完成所有生物相容性测试之后发生变化的医疗器械又如何呢？制造商和监管机构每天都面临这个问题。例如，制造和加工参数的变化会影响生物相容性。可能影响生物相容性的另一个常见变化是树脂供应商的变化。但是，并非所有更改都需要对医疗设备的生物相容性（包括血液相容性）进行全面评估。所有适用标准（包括ISO 10993，FDA指导文件和ISO 14971）中的指南都强调了在确定实施变更后确定真正需要进行其他测试的路径时，使用基于风险的方法的重要性。例如，FDA指南特别指出，“在评估设备修改时，申办者应具体说明修改是否不会导致任何直接或间接的组织接触组件发生变化，并且通常不需要进一步的生物相容性信息。但是，如果更改可能影响未更改的直接或间接接触的设备的其他部分，则应进行生物相容性评估以评估更改的潜在影响。” ISO 10993-4还强调：“应考虑对临床认可的设备进行修改，因为这些修改会对血液/设备相互作用和临床功能产生影响。这种修改的例子包括设计，几何形状的变化，材料表面或整体化学成分的变化以及纹理，孔隙率或其他特性的变化。” 总体，
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根据美国FDA的建议，风险评估通常应从对器械的评估开始，包括材料的成分，制造过程，器械的临床使用（包括预期的解剖位置）以及器械的使用频率和持续时间接触。根据可获得的信息，应从生物相容性角度确定潜在风险。这些风险包括与更改设备的物理或化学特性，可能会更改设备的物理化学特性的制造和加工方面相关的风险，等等。必须对修改后的设备的血液相容性方面采用相同的理由。

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4 e4 H- t8 W; i如前所述，评估器械血液相容性的意图涉及两个方面：（i）组件是否通过化学药品从材料中迁移出来的能力产生作用，或（ii）器械是否倾向于引起血栓形成或由于其表面特性而发生溶血。换句话说，确定新材料是否释放出影响与血液相容性的化合物（渗滤液），或者设计变更是否影响所述设备的几何形状或表面性质，从而可能导致血栓形成。
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6 O  U9 i6 U! w2 M5 ZFDA指南定义为“仅评估材料的变化，而不评估设备的几何形状或表面特性，请在'静态'环境中进行测试（例如，在没有模拟临床流程的情况下轻轻搅动血液）条件）就足够了。” 因此，评估改良设备的血液相容性的第一步应集中在定义表面特性是否保持不变。表面特性由在设备的血液接触部件上发现的表面光滑度（如裂缝或缝隙）定义。这是评估的重要组成部分，因为即使是在微米级别上，由于加工引起的表面变化的影响也可能导致表面的几何或化学变化，进而，可能会导致不利的生物学反应（即使基础材料在类似应用中已有悠久的安全使用历史）。可以例如使用诸如扫描电子显微镜（SEM）之类的高强度显微镜技术来执行表面分析，以定义新表面是否类似于该设备的先前版本。
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! E5 s3 @- I/ @( I0 F# ]% s/ B如果证明表面特征相似，则可能不需要使用NAVI模型或同等替代动物模型进行的体内血栓形成试验。根据ISO 10993-2，只有在证明动物试验与其目的相关且可靠时，才认为该动物试验是合理的，并且所产生的数据对于正确地表征和评估动物体内的试验材料至关重要。在医疗设备中使用它的环境。因此，如果表面特性保持不变，则任何与表面摩擦相关的血液不相容性的总体风险都可被认为是低的，并且该设备的行为与先前测试的配置类似。考虑到这一点，当设备与血液接触时，仍应评估新材料的浸出液是否会导致任何问题。FDA指南指出，“尤其是一系列体外测试，包括评估血小板（例如，黏附，激活）和凝血系统（例如，凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT），部分凝血活酶时间（PTT））可以代替体内血栓形成测试。” 当考虑与远端栓塞或一种或多种血液学因素激活的证据结合使用时，例如使用血小板计数测定法，血细胞粘附力是一种材料血液相容性的量度。另一方面，PTT测试可测量医疗设备提取物形成血块的能力或潜力。
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因此，如果证明其表面特性与该设备已经清除并投放市场的版本相似，并且血液相容性和血栓形成性的筛查测试表明不良反应的可能性没有升高，那么可以得出结论，该设备在其新配置中具有血液相容性并且可以认为无需对其他与血液相容性有关的终点（ISO 10993-4）进行进一步测试。